Lo zafferano sin dai tempi più antichi è stato utilizzato come pianta officinale: Ippocrate lo prescriveva per i reumatismi, Plinio il Vecchio lo apprezzava contro tosse e mal di gola; nel rinascimento era considerato quasi una panacea, usato in caso di mestruazioni dolorose, lombalgia, dispepsia, spasmi bronchiali, asma tosse, depressione, eccitazione nervosa, gengive irritate come durante la fase di dentizione nei bambini. Risultava anche tra gli ingredienti del laudano.
In India, dove lo zafferano è molto diffuso, la medicina ayarvedika lo considera una sostanza a metà strada tra alimento e farmaco. Oggi, tra le monografie delle piante medicinali pubblicate dall'OMS, è presente anche quella dello zafferano, che descrive caratteristiche, proprietà biologiche e usi medicamentosi della spezia. La medicina cinese e indiana e la moderna fitoterapia lo usano per le proprietà disintossicanti, depurative e antinfiammatorie (queste ultime valorizzate dalla combinazione con il miele).
È un ottimo digestivo, inducendo un aumento della secrezione di bile e succhi gastrici e la peristalsi. Aiuta a prevenire le malattie cardiovascolari perché fa diminuire la pressione arteriosa e, favorendo la metabolizzazione dei grassi, riduce i livelli di colesterolo e trigliceridi. I risultati di ricerche condotte in Italia e in Australia hanno dimostrato che questa preziosa spezia ha il potere di proteggere la retina, prevenire l'indebolimento senile della vista e rafforzare l'acuità visiva.
Sono state testate sia in laboratorio che in ambito clinico le proprietà dello zafferano come antidepressivo naturale, a dosaggi dell'ordine dei mg/die, privo degli effetti collaterali dei prodotti di sintesi, negli stati lievi o moderati: in particolare la crocina sembra intervenire sui sistemi dopaminergico e noradrenergico, il safranale interagisce con il complesso del recettore per il gaba e le benzodiazeine e con il sistema serotoninergico. Grazie ai carotenoidi sembra avere anche proprietà ansiolitiche. Inoltre nei modelli sperimentali sembra influenzare positivamente il mantenimento della plasticità neuronale e le capacità mnemoniche; proteggerebbe anche dalle convulsioni indotte da farmaci.
Tradizionalmente preparati di zafferano vengono applicati su ecchimosi, scottature ed escoriazioni; difende anche i capelli dalle aggressioni estive di sole, vento e acqua di mare in quanto la sua polvere agisce sulla fibra capillare rinforzandola e lasciando il capello soffice e voluminoso.
Gli antichi impieghi come afrosidiaco e in caso di insufficienza ovarica sono da collegare alla sua azione sulla corticale del surrene. Infine da menzionare il suo classico uso, presente sin dai tempi dell'antica grecia, nell'aromaterapia e nella cromoterapia nei casi di stress psicofisico: il suo colore giallo, infatti, è da sempre sinonimo di benessere e buonumore, e in molte SPA si offrono massaggi a base di questa spezia.